Несколько недель назад на выходных коллега, не являющийся ревматологом, переслал мне статью из крупного немецкого еженедельника, которая открывалась заголовком: "Будут ли аутоиммунные заболевания скоро излечимы?"
Он был так очарован, потому что знал из наших внутренних тренингов и обсуждений, что мы, ревматологи, очень довольны развитием возможностей лечения в последние годы, поскольку количество и качество вариантов лекарственной терапии за последние 15-20 лет выросло в геометрической прогрессии, но почти во всех случаях это пожизненные меры. Это означает, что, хотя в настоящее время во многих случаях мы можем добиться полной ремиссии основного заболевания, прекращение приема лекарств, как правило, приводит к обострению болезни. Сейчас пациенты также обращаются ко мне снова и снова, поскольку излечение, то есть устойчивое избавление от симптомов без лекарств, естественно, представляет собой качественный скачок.
Аутоиммунные заболевания, то есть заболевания, при которых иммунная система обращается против собственного организма, - это очень широкая область, поскольку существуют сотни отдельных заболеваний, в том числе и в других специализациях, таких как неврология, например, рассеянный склероз.
Принципы CAR T-клеточной терапии
Эта и подобные статьи посвящены так называемым CAR-T-клеткам. Речь идет о перепрограммировании собственных Т-лимфоцитов организма таким образом, чтобы они уничтожали В-лимфоциты. Эти B-клетки играют важную роль во многих аутоиммунных заболеваниях, поскольку они вырабатывают антитела (= аутоантитела), направленные против собственных структур организма, которые образуют в тканях так называемые иммунные комплексы и приводят к повреждающей аутоиммунной реакции. Поэтому данный терапевтический подход особенно подходит для лечения заболеваний, при которых В-лимфоциты играют доминирующую роль в неправильно направленной иммунной реакции.
Исторически этот терапевтический подход был впервые опробован примерно в 2012 году в гематологии/онкологии, то есть в группе специалистов, занимающихся раковыми заболеваниями (крови). В этой специализированной области речь, естественно, идет о некоторых заболеваниях В-клеток, то есть о некоторых формах рака крови, типах лимфомы и множественной миеломе, при которых дегенерированные В-клетки массово производят один клон антител.
"CAR" означает химерный антигенный рецептор. В мифологии химеры - это так называемые гибридные существа, а в медицине - клетки или молекулы различного генетического происхождения. CAR-T-клетки содержат на своей поверхности генетически модифицированный рецептор, состоящий как минимум из 3 частей. Одна часть находится на поверхности клетки и распознает антиген (т.е. В-клетки, которые необходимо уничтожить). Кроме того, часть в клеточной мембране и часть в измененной Т-клетке, которая обеспечивает передачу сигнала. Для каждого человека, подлежащего лечению, Т-клетки сначала извлекаются из крови с помощью афереза, генетически модифицируются вне организма (ex vivo) и таким образом оснащаются химерным рецептором, а затем также размножаются вне организма в лаборатории. Наконец, эти модифицированные клетки вводятся пациенту в виде короткой инфузии. Таким образом, это "живой" препарат.
Некоторые гематологические/онкологические терапевтические подходы также используются в ревматологии, поскольку в основе различных заболеваний лежат одни и те же иммунные клетки, а именно лейкоциты/лимфоциты.
CAR T-клеточная терапия в ревматологии
Начиная с 2021 года, первые испытания терапии с использованием CAR-T-клеток были проведены и в отношении ревматических аутоиммунных заболеваний. В частности, эта стратегия используется при так называемых коллагенозах, таких как системная красная волчанка. Это заболевание часто характеризуется тяжелым течением с поражением множества органов, таких как кожа, легкие, сердце, ЦНС и почки. Из-за ограниченного опыта этот терапевтический подход до сих пор применялся только при тяжелых формах заболевания, не поддающихся терапии; впервые он был применен к 20-летней пациентке с мультиорганным поражением при системной красной волчанке.
Известным резервным средством терапии системной красной волчанки является препарат ритуксимаб, который также впервые был использован в гематологии/онкологии. Он направлен против поверхностной молекулы CD 20 В-клеток, чтобы уничтожить их. Очевидно, однако, что некоторые клетки сохраняются, например, в лимфатической ткани, поэтому эффект иногда оказывается недостаточно эффективным.
CAR-T-клетки в ревматологии кондиционируются таким образом, что их мишенью становится другая поверхностная молекула B-клеток, а именно CD 19. Эффект настолько длительный, что почти все B-клетки уничтожаются. В костном мозге остаются только так называемые плазматические клетки, которые приобретают своего рода функцию памяти. Это означает, например, что информация о выработке антител в значительной степени сохраняется после вакцинации.
Временный терапевтический эффект или излечение?
Первый пациент полностью избавился от симптомов и всех органных проявлений примерно через 3 месяца после применения препарата. Важный диагностический и прогрессирующий параметр - двухцепочечная ДНК - не обнаруживался в течение многих лет. Недавно этот пациент отметил 1000 дней бессимптомного лечения без каких-либо лекарств. Особенностью является то, что В-лимфоциты снова обнаруживаются в среднем через 150 дней после применения CAR-T-клеток, но больше не осуществляют ложный иммунный ответ. Таким образом, мы можем говорить о настоящем излечении!
Однако опыт все еще ограничен: к середине 2023 года в Германии с помощью этой терапии было пролечено чуть более 15 пациентов с ревматическими заболеваниями. В гематологии и онкологии были описаны некоторые тяжелые побочные эффекты в виде синдрома высвобождения цитокинов, то есть тяжелой общей воспалительной реакции в рамках клеточного распада, вызванного CAR-T-клетками. Кроме того, по непонятным пока причинам могут возникать тяжелые неврологические симптомы. В ревматологии пока не было зарегистрировано никаких значимых проблем, связанных с упомянутыми побочными эффектами, но из-за небольшого количества пациентов здесь требуются дальнейшие исследования, которые в настоящее время интенсивно проводятся, например, в ведущем центре Германии в Эрлангене.
Разумеется, стоимость лечения одного пациента также огромна; аналогичного эффекта можно добиться с помощью так называемых биспецифических антител. Это искусственно созданные антитела, которые одновременно связывают и В-клетки, и Т-клетки, тем самым вызывая истощение В-клеток и исключая трудоемкий этап кондиционирования Т-клеток вне организма. Однако и в этой области требуются обширные исследования.
