Methotrexat: Warum Methotrexat meist ein unverzichtbarer Therapiebaustein bei der Rheumabehandlung ist

Geschichte zu Methotrexat

Methotrexat (MTX) wurde ursprünglich in den 1940er Jahren von Forschern an der Lederle Laboratories (jetzt Teil von Pfizer) entwickelt. Der Chemiker Yellapragada Subbarow und sein Team waren maßgeblich an der Entwicklung beteiligt. Die Entdeckung von Methotrexat als wirksames Mittel in der Chemotherapie war ein bedeutender Durchbruch in der Medizin. Es wurde erkannt, dass Methotrexat als Antimetabolit wirkt, indem es die Folsäurebiosynthese hemmt, was für das Zellwachstum und die Zellreplikation notwendig ist. Diese Entdeckung führte zur weiteren Erforschung seiner Anwendung bei anderen Erkrankungen, die durch schnell proliferierende Zellen gekennzeichnet sind, wie autoimmune Erkrankungen und insbesondere Rheumatoide Arthritis.

 

Wirkungsmechanismus von Methotrexat

 

1. Antimetabolitische Wirkung: Methotrexat ist ein Folsäureantagonist, der die Dihydrofolatreduktase (DHFR) hemmt. DHFR ist ein entscheidendes Enzym im Folsäurestoffwechsel, der für die Synthese von Tetrahydrofolat (THF) notwendig ist. THF ist ein essentieller Kofaktor für die Synthese von Purin-Nukleotiden und Thymidylat, die wiederum für die DNA- und RNA-Synthese benötigt werden. Durch die Hemmung von DHFR unterbricht Methotrexat die Zellteilung, was besonders in schnell teilenden Zellen, wie entzündlichen Zellen und Krebszellen, wirksam ist.
2. Immunmodulatorische Effekte: Bei niedrigeren Dosen, wie sie in der Rheumatologie verwendet werden, hat Methotrexat eine entzündungshemmende und immunmodulierende Wirkung. Es beeinflusst verschiedene Wege des Immunsystems, unter anderem durch die Hemmung der Lymphozytenproliferation, die Reduktion der Zytokinproduktion (z.B. Interleukin-1 und -6, Tumornekrosefaktor-alpha) und die Modulation der Immunzellfunktion. Diese Effekte tragen zur Reduktion der pathologischen Immunreaktionen bei, die bei Autoimmunerkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis zu Gelenkentzündungen und -schäden führen.
3. Antiinflammatorische Wirkung: Methotrexat fördert die Freisetzung von Adenosin, einem Molekül, das entzündungshemmende Eigenschaften hat. Adenosin kann Entzündungsreaktionen dämpfen, indem es die Funktion von Neutrophilen, die Freisetzung von Zytokinen und andere Entzündungsprozesse moduliert.

 

MTX in der Therapie der Rheumatoiden Arthritis (RA)

Wirkungsweise

Methotrexat wird bei RA wegen seiner entzündungshemmenden und immunmodulierenden Eigenschaften eingesetzt. Es hemmt das Enzym Dihydrofolatreduktase, was zu einer verringerten Produktion von DNA und RNA führt und somit die schnelle Teilung der entzündungsfördernden Zellen unterdrückt. Dadurch werden Entzündungen, Schwellungen und Schmerzen bei RA-Patienten reduziert.

 

• Immunsystem: Durch die Modulation des Immunsystems verringert Methotrexat die pathologische Immunreaktion, die bei RA zu Gelenkschäden führt.
• Entzündungshemmung: Es reduziert die Produktion entzündungsfördernder Zytokine und hemmt die Proliferation von Immunzellen, die zur Gelenkentzündung beitragen.

 

MTX in der Therapie der anderen rheumatologischen Erkrankungen

Methotrexat wird nicht nur bei rheumatoider Arthritis (RA) eingesetzt, sondern auch bei einer Reihe anderer rheumatologischer Erkrankungen. Hier sind einige der wichtigsten Anwendungsgebiete:

 

• Psoriasis-Arthritis: Bei dieser Erkrankung, die mit Psoriasis-Hautsymptomen und arthritischen Gelenkbeschwerden einhergeht, kann Methotrexat sowohl die Hautläsionen als auch die Gelenkentzündung verbessern.
• Juvenile idiopathische Arthritis (JIA): Bei Kindern und Jugendlichen eingesetzt, kann Methotrexat helfen, die Gelenkentzündung zu kontrollieren und die körperliche Entwicklung und das Wachstum zu fördern.
• Ankylosierende Spondylitis (AS) mit peripherer Gelenkbeteiligung: Auch bekannt als Morbus Bechterew, ist eine entzündliche Erkrankung, die hauptsächlich die Wirbelsäule betrifft. Methotrexat wird manchmal verwendet, um die Symptome zu lindern, obwohl seine Wirksamkeit in dieser Indikation weniger gut etabliert ist als bei RA oder Psoriasis-Arthritis.
• Bei Kollagenose wie
  • Systemischer Lupus erythematodes (SLE): Bei dieser systemischen Autoimmunerkrankung kann Methotrexat in bestimmten Fällen eingesetzt werden, insbesondere wenn Gelenkbeteiligung vorliegt. Es wird häufig als Teil eines Behandlungsregimes verwendet, das auch andere Medikamente umfasst.
  • Dermatomyositis und Polymyositis: Diese entzündlichen Muskelerkrankungen, die häufig mit Hautausschlägen einhergehen, können in einigen Fällen mit Methotrexat behandelt werden, um Muskelentzündung und Schwäche zu reduzieren.
  • Sjögren-Syndrom: Bei diesem Zustand, der durch trockene Augen und einen trockenen Mund gekennzeichnet ist, kann Methotrexat zur Behandlung von Gelenksymptomen oder anderen systemischen Manifestationen eingesetzt werden.
  • Systemischer Sklerose: Die systemische Sklerose ist eine seltene, chronische Erkrankung, die durch eine Überproduktion von Kollagen charakterisiert ist, was zu einer Verdickung und Verhärtung der Haut und manchmal auch zu Schäden an inneren Organen führt. Die Rolle von Methotrexat bei der systemischen Sklerose ist vor allem auf seine immunmodulierenden und entzündungshemmenden Eigenschaften zurückzuführen. Obwohl Methotrexat nicht die primäre Standardbehandlung für systemische Sklerose ist, wird es bei Patienten mit Hautbeteiligung und milderer Krankheitsausprägung eingesetzt. Studien haben gezeigt, dass Methotrexat in einigen Fällen helfen kann, die Hautverdickung zu reduzieren und die Beweglichkeit zu verbessern, was zu einer besseren Lebensqualität führt.
• Vaskulitiden: Methotrexat wird bei Vaskulitiden eingesetzt, die große, mittelgroße oder kleine Gefäße betreffen. Dazu gehören die Granulomatose mit Polyangiitis (früher als Wegener-Granulomatose bekannt), die mikroskopische Polyangiitis und die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (Churg-Strauss-Syndrom), Panarteriitis nodosa, Riesenzellarteriitis.

 

Vorteile der MTX-Therapie

 

• Hohe Wirksamkeit und Effektivität: Methotrexat ist besonders wirksam bei der Reduzierung der Krankheitsaktivität und der Verlangsamung der Gelenkschäden, die mit RA und anderen entzündlichen Erkrankungen verbunden sind.
• Gut etabliertes Sicherheitsprofil, Langzeitdaten: Es wird seit Jahrzehnten verwendet, wodurch ein umfangreiches Verständnis seiner Sicherheit, Wirksamkeit und Langzeitwirkungen ermöglicht wird.
• Verbesserung der Lebensqualität: Patienten berichten häufig von einer signifikanten Verbesserung ihrer Lebensqualität durch Verringerung von Schmerzen, Steifheit und Müdigkeit sowie einer verbesserten Gelenkfunktion.
• Flexible Dosierung und Verabreichungswege: Methotrexat kann oral, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, was eine individuelle Anpassung der Behandlung ermöglicht.
• Flexibilität: Es kann allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten verwendet werden, was es zu einer vielseitigen Option in der Behandlungsstrategie macht.
• Kosteneffektivität: Im Vergleich zu Biologika ist Methotrexat eine kostengünstigere Option, die es zu einer zugänglichen Wahl für eine breite Patientenpopulation macht.

 

Notwendigkeit von Folsäure-Substitution bei der MTX-Therapie

Die Rolle von Folsäure in Verbindung mit Methotrexat ist ebenfalls wichtig. Methotrexat wirkt als Folsäureantagonist, indem es das Enzym Dihydrofolatreduktase hemmt, was für die Umwandlung von Dihydrofolat in Tetrahydrofolat notwendig ist. Diese Reaktion ist entscheidend für die Synthese von Nukleotiden, die für die DNA-Synthese benötigt werden. Die Hemmung dieses Weges kann zu einem Mangel an Folsäure führen, was wiederum die Zellteilung und Reparatur beeinträchtigen kann und zu Nebenwirkungen wie Mundgeschwüren, Magen-Darm-Störungen, Haarausfall und Blutbildveränderungen führen kann.

 

Um die Nebenwirkungen von Methotrexat zu minimieren, wird empfohlen, zusätzlich Folsäure zu supplementieren. Folsäuresupplementierung kann helfen, die durch Methotrexat verursachte Hemmung des Folsäuremetabolismus auszugleichen, wodurch das Risiko von Nebenwirkungen verringert und die Verträglichkeit des Medikaments verbessert wird. Die Supplementierung hilft, den Bedarf des Körpers an Folsäure zu decken, ohne die therapeutische Wirkung von Methotrexat auf die zugrunde liegende Erkrankung zu beeinträchtigen.

 

In der Regel wird Folsäure einmal wöchentlich am Tag nach der Methotrexat-Dosis eingenommen.

 

Kombination mit anderen Basistherapeutika

Methotrexat wird oft in Kombination mit anderen Basistherapeutika wie Hydroxychloroquin und Sulfasalazin verwendet, insbesondere in einer Therapiestrategie, die als Triple-Therapie bekannt ist. MTX kann auch sehr gut mit Leflunomid kombiniert werden. Diese Kombination kann die Krankheitsaktivität weiter reduzieren und eine bessere Kontrolle der Symptome ermöglichen, insbesondere bei Patienten, die nicht ausreichend auf eine Monotherapie ansprechen.

 

Kombination mit Biologika

 

• Synergistische Wirkung: Die Kombination von Methotrexat mit Biologika, wie TNF-Inhibitoren, IL-6-Rezeptor-Antagonisten, und B-Zell-depletierenden Therapien, hat sich als wirksamer erwiesen als die jeweilige Monotherapie. Die Kombinationstherapie kann die Krankheitsremission fördern und die Progression der Gelenkschäden verlangsamen.
• Erhöhte Wirksamkeit von Biologika: Methotrexat kann die Wirksamkeit von Biologika erhöhen, indem es die Bildung von Antikörpern gegen die Biologika reduziert und deren Clearance aus dem Körper verlangsamt.
• Erweiterung der Behandlungsoptionen: Für Patienten, die nicht auf eine Methotrexat-Monotherapie ansprechen, bietet die Kombination mit Biologika eine wertvolle Erweiterung der Behandlungsoptionen.
• Optimierung der Therapie: Die Kombinationstherapie ermöglicht eine individuell angepasste Behandlung, bei der Dosierungen angepasst und Nebenwirkungen minimiert werden können, während eine optimale Krankheitskontrolle beibehalten wird.

 

Dosierung und Verabreichung

Die Dosierung von Methotrexat muss individuell angepasst werden, üblicherweise beginnt man mit einer niedrigen Dosis, die schrittweise erhöht wird. Es kann oral oder als subkutane Injektion verabreicht werden, wobei die subkutane Gabe oft eine bessere Absorption und Wirksamkeit bietet. Die Dosis orientiert sich nach dem Gewicht, und zwar 0,3 mg pro Kilogramm Körpergewicht.

 

Überwachung und Nebenwirkungen

Wie bei jeder langfristigen Therapie ist eine regelmäßige Überwachung erforderlich, um potenzielle Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen. Eine regelmäßige Überwachung der Blutwerte und Lungenfunktionstests ist entscheidend.

 

Nebenwirkungen

Methotrexat kann sehr selten Nebenwirkungen verursachen, darunter:

• Übelkeit, Erbrechen und Durchfall
• Mundgeschwüre
• Erhöhte Leberwerte
• Knochenmarksuppression 
• Lungenbeteiligung wie Pneumonitis
• Erhöhtes Infektionsrisiko

 

Fazit

Zusammenfassend ist Methotrexat aufgrund seiner Wirksamkeit, Sicherheit und Kosteneffektivität ein Eckpfeiler in der Behandlung von Rheumatoider Arthritis und anderen entzündlichen Erkrankungen. Die Kombination von Methotrexat mit anderen Basistherapeutika oder Biologika kann die Behandlungsergebnisse verbessern, bietet mehr Optionen für personalisierte Therapieansätze und kann dazu beitragen, die langfristige Krankheitskontrolle und Lebensqualität der Patienten zu verbessern.